6. Toxicologie en farmacologie
a. Werkingsmechanisme
Om het werkingsmechanisme van de zenuwblokkerende strijdmiddelen te kunnen
begrijpen, is enige kennis noodzakelijk van de fysiologie van de
prikkeloverdracht in het zenuwstelsel: de neurotransmissie.
Voor een overzicht van de verschillende zenuwstelsels wordt verwezen naar figuur
III.2.
| - Gevoel en ander vormen van perceptie.
Nauwelijks cholingerge neurotransmissie.
|
- Bestuurt aan de wil onderworpen spieren.
Cholinerge receptoren zijn nicotineachtig.
|
- Bestuurt en remt de niet aan de wil onderworpen klieren en spieren,
die nodig zijn om het lichaam in verhoogde staat van activiteit te
brengen. Bijvoorbeeld: stijging van hartslagfrequentie en bloeddruk;
verwijding van ademhalingswegen; vermindering van de activiteit van het
spijsverteringskanaal en de speekselklieren.
Cholinerge receptoren bevinden zich in de ganglis en zijn nicotine-achtig.
Aan de sympathische eindplaat bevinden zich m.u.v. de zweetklieren geen
cholinerge receptoren.
|
- Geeft juist de tegenovergestelde effecten.
Stimuleert die activiteiten welke nodig zijn voor het opslaan van energie.
Cholinerge receptoren bevinden zich aan de parasympathische eindplaat
(muscarine achtig) en in de ganglis (nicotine-achtig).
|
Figuur 111.2. Schematisch overzicht van het zenuwstelsel
In het lichaam bestaan koppelingen tussen zenuwen onderling, zenuwen en spieren
en zenuwen en klieren. Langs de zenuw verplaatst zich de informatie door middel
van elektrische veranderingen in de zenuw: de actiepotentiaal. Aan het uiteinde
van de zenuw moet deze prikkel vervolgens worden over gedragen aan de volgende
zenuw of aan een spier of klier. Dit zenuwuiteinde wordt door de synaptische
ruimte gescheiden van de volgende zenuw of van die spier of klier. Als de
prikkel aan het eind van de zenuw is aangekomen, wordt een chemische verbinding
uit het zenuwuiteinde vrijgemaakt. Deze neurotransmitter steekt de ruimte tussen
het zenuwuiteinde en het begin van de volgende zenuw dan wel spier of klier
over. Deze ruimte heet synaptische spleet. Vervolgens bindt de neurotransmitter
zich aan daarvoor gevoelige plaatsen (receptoren) op de volgende zenuw, spier of
klier. Als gevolg hiervan treedt een biologisch effect op, zoals het
samentrekken van een spier, verhoogde uitscheiding van een klier, of een nieuwe
actiepotentiaal in de volgende zenuw.
De grootte van het biologisch effect is evenredig met het aantal bezette
receptoren en dat op zijn beurt weer met de concentratie neurotransmitter in de
synaptische spleet. Om het effect te reguleren moet dus de hoeveelheid
neurotransmitter in de synaptische spleet weer worden verlaagd, opdat de
verbinding met de receptor kan worden verbroken. Hiervoor zijn o.a. speciale
enzymen aanwezig die de neurotransmitter afbreken. Het hierboven beschreven
`apparaat’ noemt men een synaps (figuur 111.3.).
Figuur 111.3. Schematisch overzicht van een synaps
(N =neurotransmitter)
In de natuur komt een groot aantal neurotransmitters voor. Eén daarvan is
acetylcholine. Niet alle acetylcholinereceptoren zijn identiek.
Grofweg komen zij voor op 4 plaatsen (zie figuur 111.2.):
- in sommige synapsen in het centraal zenuwstelsel
- in de synapsen in de zenuwknopen (ganglia)
- in de synapsen aan de spieren (motorische eindplaat)
- in de synapsen aan het uiteinde van het parasympathisch zenuwstelsel.
De eerste drie soorten receptoren zijn gevoelig voor de stof nicotine. De
laatste
soort is gevoelig voor de stof muscarine. Men spreekt daarom wel van nicotine-
en
muscarine-achtige receptoren.
Het enzym dat acetylcholine afbreekt, het acetylcholinesterase, wordt door
zenuwblokkerende strijdmiddelen geremd. Hierdoor neemt de
acetylcholineconcentratie in de synaptische spleet sterk toe, waardoor alle
receptoren bezet blijven. Het regelmechanisme van de prikkeloverdracht wordt op
die manier ernstig verstoord.
Zenuwblokkerende strijdmiddelen werken heel snel en zijn bovendien in staat zeer
veel acetylcholinesterase te remmen. Voor het optreden van
vergiftigingsverschijnselen is het nodig dat vrijwel al het acetylcholinesterase
wordt
geremd.
Uit het voorgaande volgt, dat zenuwblokkerende strijdmiddelen uitsluitend werken
op die synapsen waar acetylcholine als neurotransmitter functioneert. Hieruit
kan
men de verschijnselen van een vergiftiging met zenuwblokkerende strijdmiddelen
afleiden.
(1) Parasympathisch zenuwstelsel
Bij een vergiftiging met zenuwblokkerende strijdmiddelen ontstaan via de
muscarine-achtige receptoren de volgende verschijnselen:
- vernauwing van de ademhalingswegen
- verhoging van de slijmafscheiding o.a. in de longen, de neus en de mond
- verhoging van de activiteit in het maag-darmkanaal met krampen, diarree en
braakneigingen
- verhoging van de spanning in de spieren van de blaaswand met mogelijk
onvrijwillige urinelozing
- pupilvernauwing (miosis)
- verlaging van de hartfrequentie
- verlaging van de bloeddruk.
(2) Sympathisch zenuwstelsel
Via muscarinerge receptoren aan de zweetklieren treedt sterke zweetsecretie op.
(3) Motorisch zenuwstelsel
Hieronder verstaat men het zenuwstelsel dat die spieren laat bewegen die aan de
wil zijn
onderworpen. Dit zijn de zogenaamde dwarsgestreepte spieren. De receptoren aan
de
motorische eindplaat zijn van het nicotineachtige type.
Afhankelijk van de acetylcholinesterase-activiteit die nog over is, treden
allerlei niet
gewilde spierbewegingen op. Bij lage doses zenuwblokkerend strijdmiddel zijn dat
kleine spiertrekkingen en trillingen.
Hogere doses geven aanleiding tot heftige stuiptrekkingen over het gehele
lichaam. De
werking van de ademhalingsspieren, die ook dwarsgestreept zijn, wordt verstoord
waardoor de dood kan intreden door verstikking.
(4) Zenuwknopen en -koppelingen
Zenuwknopen, ook wel ganglia (enk. ganglion) genoemd, zijn buiten het centraal
zenuwstelsel gelegen koppelstations van zenuwvezels met een gelijksoortige
functie.
Alle sympathische en parasympathische zenuwen zijn onderbroken door
zenuwknopen.
De verschijnselen die optreden als gevolg van de verstoring van de
prikkeloverdracht in
de zenuwknopen en -koppelingen (de receptoren zijn nicotine-achtig) zijn
voornamelijk
bloeddrukschommelingen en onregelmatigheden in de hartslag.
(5) Centraal zenuwstelsel
Ook in het centraal zenuwstelsel liggen synapsen waar acetylcholine de
neurotransmitter is. De synapsen kunnen zowel nicotine-achtige als
muscarine-achtige
receptoren bevatten. Bij een verstoring van de neurotransmissie in het centraal
zenuwstelsel, veroorzaakt door een vergiftiging met cholinesteraseremmers,
kunnen
spiertrekkingen en krampen optreden. Deze storingen komen nog boven op die
genoemd
onder (3).
Zeer belangrijk is het ademhalingscentrum, dat de ademhalingsfrequentie en
-diepte
regelt. Dit centrum wordt gestoord, waardoor ademhalingsstilstand kan optreden
met de
dood tot gevolg. Ook centra die bloeddruk en hartslag regelen worden op deze
wijze
gestoord.
Op de lange duur kunnen onherstelbare hersenbeschadigingen overblijven, die o.a.
vergeetachtigheid, wegrakingen en stuipen tot gevolg kunnen hebben.
Parasympathische effecten:
- vernauwing van de ademhalingswegen
- verhoging van de slijmafscheiding, o.a. in
de longen, de neus en de mond
- verhoging van de activiteit van het maagdarmkanaal met krampen, diarree en braakneigingen
- verhoging van de spanning in
de spieren in de blaaswand, met mogelijk onvrijwillige urinelozing
- pupilvernauwing
(miosis)
- verlaging van de hartfrequentie
- verlaging van de bloeddruk.
Sympathische effecten: Effecten aan de motorische eindplaat: - spiertrekkingen
- trillingen
- stuiptrekkingen.
Effecten via zenuwknopen: - bloeddrukstijgingen
- aritmieën.
Centrale effecten: - ademhalingsremming
- bloeddruk- en hartfrequentieveranderingen
- gedragsstoornissen
- convulsies.
|
Figuur 111.4.
Effecten van zenuwblokkerende strijdmiddelen
b. Afbraak en uitscheiding
Zenuwblokkerende strijdmiddelen worden in het lichaam afgebroken door
hydrolasen, enzymen die hydrolyse veroorzaken. Chemisch bestaat ieder
organofosfaat uit mengsels van tenminste twee stoffen met dezelfde chemische
formule, maar met een andere rangschikking van de atomen rond het fosforatoom
(figuur 111.5.).
Figuur 111.5.
De twee rangschikkingen rond het fosforatoom (P)
In het geval van een organofosfaat worden deze verbindingen aangeduid met
resp. P(+) en P(-); bijvoorbeeld P(+)- en P(-)-soman.
Deze twee verbindingen zijn niet even giftig en worden ook niet even snel door
hydrolasen afgebroken. P(-), de sterkste cholinesteraseremmer en dus de
meest giftige, wordt nauwelijks gehydrolyseerd. De P(+) is nauwelijks giftig,
maar wordt daarentegen snel gehydrolyseerd.
De verblijftijd van de verschillende organofosfaten in het lichaam is enerzijds
afhankelijk van de hydrolysesnelheid en anderzijds van eventuele opslag in bij
voorbeeld vetweefsel. Sarin heeft een korte werkingsduur (uren), tabun en soman werken langer (± 1 dag), terwijl VX nbg langer werkt. Van soman is
bekend, dat het na enige uren of zelfs dagen weer vrij kan komen uit opslag
plaatsen in het lichaam.
Het gedrag van de organofosfaten in het lichaam is vrij ingewikkeld en bovendien niet geheel opgehelderd.
c. Diagnostiek
Kenmerkend bij een lichte vergiftiging is de verhoogde slijmproduktie. Deze uit
zich in een
loopneus en speekselvloed.
Het is mogelijk dat plaatselijke spiertrekkingen optreden. Bij directe
blootstelling van de ogen
aan een reeds zeer lage dosis zenuwblokkerend strijdmiddel wordt de pupil
extreem klein
(miosis). Dit wordt in de literatuur aangeduid met ,speldeknop grote pupillen’
of ’pin-point
pupils’. Dit verschijnsel is zeer opvallend, maar wordt door de vergiftigde
zelf, zeker overdag,
meestal niet opgemerkt. In schemerige of donkere omgeving is betrokkene
nachtblind, hetgeen
wèl subjectief wordt ervaren.
Bij een matige vergiftiging beginnen problemen op te treden met de ademhaling.
Deze worden
enerzijds veroorzaakt door verhoogde slijmafscheiding, vooral in de bovenste
luchtwegen en
door samentrekking van de gladde spieren in het ademhalingsapparaat. Dat zijn
spieren,
gelegen in de wand van de ademhalingswegen, die door het parasympathisch
zenuwstelsel
worden beïnvloed. Deze worden daardoor nauwer. Anderzijds wordt de spierfunctie
van de
ademhalingsspieren zelf (het middenrif en de tussenribspieren) aangetast. Dit
wordt
veroorzaakt doordat zowel de neurotransmissie aan de motorische eindplaat, als
de regulatie
van de ademhaling door het centraal zenuwstelsel zijn gestoord. Bij matige
vergiftigingen
zullen ook spiertrekkingen en krampen optreden. Bloeddruk en hartfrequentie
kunnen
destabiliseren. Onvrijwillige lozing van urine en faeces (diarree) zullen
mogelijk voorkomen.
Bij een ernstige vergiftiging overheersen de heftige, over het gehele lichaam
optredende
stuiptrekkingen en krampen. De ernstige aantasting van de ademhalingsfunctie is
levensbedreigend. In ernstige gevallen kan een vergiftiging met zenuwblokkerende
strijdmiddelen reeds in enkele minuten fataal verlopen.
Alle in paragraaf 6.a. beschreven vergiftigingsverschijnselen kunnen in meer of
mindere mate
optreden.
Deze verschijnselen kunnen, op een enkele uitzondering na, zonder verdere
hulpmiddelen
door zowel leken als medisch geschoold personeel worden opgemerkt.
Alhoewel de bloedcholinesterase-activiteit eenvoudig is te bepalen, en verlaging
hiervan
suggestief is voor een vergiftiging met cholinesteraseremmers, mag aan de
uitkomst van deze
bepaling geen prognostische waarde worden toegekend. Immers, het lichaam heeft
een grote
overcapaciteit aan acetyIcholinesterase. Bovendien is het mogelijk dat andere
processen de
verwijdering van acetylcholine uit de synaps, of de neurotransmissie zelf,
overnemen.
Dat verlaging van de bloedcholinesterase-activiteit niet altijd betekent dat er
sprake is van een
vergiftiging met een zenuwblokkerend strijdmiddel kan worden geïllustreerd door
het feit, dat
personen voorbehandeld met carbamaten of oximen (zie paragraaf 6.d.) altijd een
verlaagde
bloedcholinesteraseactiviteit hebben.
d. Behandelingsprincipes
(1) Therapie
(a) Inleiding
De therapie van vergiftigingen met zenuwblokkerende strijdmiddelen kan als volgt
worden onderverdeeld:
- Ondersteunend
Hierbij worden zodanige externe omstandigheden geschapen, dat de
levensverwachting toeneemt. Van een behandeling van de vergiftiging zelf is
evenwel geen sprake. Ondersteunende therapie is bijvoorbeeld mogelijk in de
vorm van beademing of door het toevoeren van extra zuurstof.
- Symptomatisch
Hierbij worden maatregelen genomen die de verschijnselen van de vergiftiging
tegengaan, zonder dat de oorzaak van de vergiftiging, de remming van het
enzym, wordt bestreden. Zo kan de werking
van acetylcholine worden tegengegaan en kunnen spier- en stuiptrekkingen
worden verminderd.
- Causaal
Bij een causale therapie wordt getracht de enzymremming op te heffen door de
koppeling van het organofosfaat met het enzym te verbreken, waarbij
bovendien het organofosfaat chemisch wordt veranderd, zodat dit geen
remmende eigenschappen meer heeft.
(b) Ondersteunende behandeling
Ondersteunende behandeling bestaat uit ademhalingsondersteuning. Dit kan op
twee manieren geschieden:
- Beademing
Beademing is een onmisbaar onderdeel van de therapie van matige en ernstige
vergiftigingen met zenuwblokkerende strijdmiddelen. Soms kan het nodig zijn
patiënten dagen of zelfs langer te beademen.
Mond op mond/neus beademing is wegens het vergiftigingsgevaar niet
toepasbaar. Beademing is mogelijk met behulp van speciale apparatuur, zoals
handballonpompjes, of meer geavanceerde beademingsapparatuur.
Bij langdurige beademing kan tracheotomie noodzakelijk zijn. Bij beademing
met behulp van intubatie is het nodig hoge doses diazepam toe te dienen om
de tube te kunnen plaatsen. Het spreekt voor zich, dat in een besmet milieu de
beademingsapparatuur van een adequaat filtersysteem moet zijn voorzien.
- Toediening van extra zuurstof
Het is ook mogelijk patiënten te plaatsen in een atmosfeer met een verhoogd
zuurstofgehalte. Hierdoor kan bij slechtere en/of ongecoördineerde
ademhalingsfunctie het optreden van een zuurstoftekort worden uitgesteld of
zelfs voorkomen.
Het organiseren van dergelijke omstandigheden is in feite betrekkelijk simpel.
Met behulp van een zuurstofcilinder kan in een tent, in de laadruimte van een
auto of onder plastic een verhoogde zuurstofconcentratie in de lucht worden
bereikt.
(c) Symptomatische therapie
Van oudsher is het tegengaan van de acetylcholinewerking op muscarine-achtige
receptoren dè behandeling van vergiftigingen met zenuwblokkerende
strijdmiddelen.
Het principe berust op het toedienen van een stof die een koppeling met de
receptoren aangaat, maar waarbij als gevolg van deze koppeling geen biologisch
effect optreedt. Deze stof gaat een competitie aan met acetylcholine om de
muscarinereceptoren. Deze competitie heeft tot gevolg dat het aantal door
acetylcholine bezette receptoren afneemt en daarmede de
vergiftigingsverschijnselen
verminderen.
De bekendste stof met bovenbeschreven eigenschappen is het atropine, maar er
zijn ook andere stoffen die in de therapie van organofosfaatvergiftigingen wel
gebruikt zijn of worden.
Atropine werkt uitsluitend op muscarine-achtige receptoren. De nicotine-achtige
effecten (o.a. spiertrekkingen, krampen en circulatiestoornissen) worden vrijwel
niet tegengegaan. Hoewel atropine de effecten van acetylcholine in het centraal
zenuwstelsel tegenwerkt, waardoor de centrale ademhalingsregulatie verbetert, is
het effect op de uiteindelijke ademhalingsactiviteit zonder toevoeging van
causale
therapeutica (zie onder punt (d)) gering, omdat de synapsen die de prikkel van
de
ademhalingszenuw op de ademhalingsspieren moeten overdragen in hun functie niet
verbeteren. Zij zijn nicotinerg en worden daardoor niet door atropine beïnvloed.
De
slijmafscheiding en de vernauwing van de ademhalingswegen nemen af (zie figuur
111.4.), waardoor de luchtweerstand in de ademhalingswegen zal verminderen. Er
bestaan ook dergelijke stoffen voor bepaalde nicotine-achtige receptoren, zoals
spierverslappers en ganglionblokkeerders, maar deze zijn niet effectief bij de
behandeling van organofosfaatvergiftigingen.
Een andere mogelijkheid voor symptomatische therapie is het toedienen van
anxiolytica, ook wel bekend als tranquillizers. Deze stoffen werken enigszins
spierverslappend en vrij sterk tegen stuiptrekkingen (anticonvulsief).
Bovendien bestrijden zij de angstgevoelens en verminderen daardoor de
fysiologische belasting die met angsten altijd gepaard gaat, zoals
hartritmestoornissen. Anxiolytica zijn, althans in dierexperimenten, effectief
gebleken bij de therapie van organofosfaatvergiftigingen.
Alle effecten van anxiolytica komen tot stand via het centraal zenuwstelsel. De
meest werkzame anxiolytica komen uit de reeks der benzodiazepinen, een groep
chemisch en farmacologisch verwante stoffen, waarvan diazepan (Valium) de
bekendste is. Een technisch probleem is, dat intramusculaire toediening van dit
soort stoffen niet goed mogelijk is, omdat ze zeer slecht vanuit het
spierweefsel in
het bloed doordringen. Orale, rectale of intra-veneuze toediening verdient
daarom de
voorkeur, maar zal bij een organofosfaatvergiftiging i.v.m. de conditie van de
patiënt
niet altijd mogelijk zijn.
(d) Causale therapie
Er bestaan stoffen die geremd acetylcholinesterase (vaak afgekort als AChE)
kunnen reactiveren. Deze verbindingen bevatten één of meer oximgroepen en
worden daarom wel aangeduid als de ’oximen’. (zie figuur 111.6.)
Obidoxime dichloride
TMB-4 Dichloride
Pralidoxim chloride (P2AM chloride)
De OH=N-OH groep is de "oximgroep"
Het principe van reactivering staat uitgelegd in figuur 111.7.
Figuur 111.7.
Het principe van reactivering f =
Fosfonylgroep
In tegenstelling tot atropine en diazepam, die tegen alle vergiftigingen met
organofosfaten (symptomatisch) werkzaam zijn, is dit bij de oximen niet het
geval.
De werkzaamheid van een oxim is afhankelijk van de interactie tussen dat oxim,
het
strijdmiddel en het enzym, en varieert indien één van deze drie verschillend is.
In figuur 111.8 zijn de activiteiten van de meest gebruikte oximen, te weten
obidoxim (Toxogonin), pralidoxim (P2S, Contrathion) en TMB-4 tegen een
aantal organofosfaten samengevat.
Ter vergelijking is ook de activiteit tegen paraoxon, een bekend insekticide van
het
organofosfaattype, opgenomen.
Dit is een van de weinige organofosfaten waarvan vergiftigingen daadwerkelijk
zijn
behandeld met oximen, atropine en beademing.
|
sarin |
VX |
soman |
tabun |
paraoxon |
obidoxim | ++ | ++ | 0 | + | + |
pralidoxim | ++ | + | 0 | 0 | + |
TMB-4 | ++ | ++ | 0 | + | + |
Figuur 111.8.
Activiteiten van enige oximen
Het proces van reactivering is niet meer mogelijk als het enzymremmercomplex is
’verouderd’. Veroudering is een proces, waarbij het aan het enzym gekoppelde
organofosfaat zodanig chemisch wordt veranderd, dat het oxim zich niet meer aan
het organofosfaat kan binden. Hierna is reactivering niet meer mogelijk (zie
figuur
111.9.).
Figuur III.9 Het principe van de veroudering f = fosfonylgroep
(2) Voorbehandeling
(a) Algemeen
Het is mogelijk door middel van preventieve toediening van geneesmiddelen een
zekere bescherming te bieden tegen zenuwblokkerende strijdmiddelen. Deze
voorbehandeling kan geschieden met:
(b) Carbamaten
Deze methode van voorbehandeling geschiedt met reversibele cholinesteraseremmers. Deze stoffen, waarvan pyridostigmine de bekendste is, behoren tot de groep der carbamaten.
In tegenstelling tot bij organofosfaten duurt de binding van carbamaten aan AChE betrekkelijk kort waardoor weer actief enzym vrijkomt
(spontane reactivering). Op deze wijze wordt het enzym door het carbamaat als
het ware beschermd tegen het zenuwblokkerend strijdmiddel. Personeel waarvan
wordt verwacht dat het een verhoogd risico loopt te worden blootgesteld aan
zenuwblokkerende strijdmiddelen wordt voorbehandeld met 3 x 30 mg
pyridostigmine per dag. Hierdoor treedt gedeeltelijke cholinesteraseremming op.
Dit remmingsniveau heeft geen noemenswaardige concentratieverhoging van het
acetylcholine tot gevolg.
Carbamaten hebben bijwerkingen, zoals frequentere stoelgang en een verstopte
neus. Deze ongemakken blijken in de praktijk aanvaardbaar te zijn.
Het grote voordeel van deze methode is, dat deze werkzaam is bij alle
organofosfaatvergiftigingen, dus ook bij die zenuwblokkerende strijdmiddelen
(soman) die zonder voorbehandeling met carbamaten met de huidige oximen
moeilijk zijn te behandelen.
(c) Oximen
Deze voorbehandeling wordt bij de Nederlandse krijgsmacht niet gebruikt.
Aan deze behandelingsmethode ligt het idee ten grondslag dat in tegenstelling
tot de
therapeutische toepassing, het oxim reeds in het lichaam op de juiste plaats
aanwezig is, voordat eventuele blootstelling aan een organofosfaat plaats heeft.
Het
werkingsmechanisme van de oximen blijft hetzelfde als beschreven in punt 6.
d.(1)(d). Aan deze methode zijn echter nadelen verbonden.
In de eerste plaats worden oximen zeer slecht vanuit de darm opgenomen in het
bloed, dit geldt voor pralidoxim methylsulfonaat (vaak aangeduid als P2S) nog
het
minst. Hierdoor zijn grote hoeveelheden nodig om een werkzame concentratie in
het bloed te bereiken. Dit stuit op praktische problemen. Drie maal daags moeten
10 grote tabletten van ieder 200 mg P2S worden ingenomen, per dag dus totaal 6
gram. Een tablet bevat ook nog ballaststoffen, zodat de totale hoeveelheid droge
stof ongeveer 15 gram is, hetgeen aanleiding geeft tot misselijkheid, een
opgeblazen
gevoel, diarree en darmslijmvliesbeschadigingen. In de tweede plaats hebben de
oximen zelf een enigszins cholinesteraseremmende werking, waardoor lichte
diarree
en verkoudheidachtige verschijnselen kunnen optreden.
Bij deze voorbehandeling moet ook worden bedacht dat, zoals in pt 6.d.(1)(d)
uiteengezet, oximen alleen werkzaam zijn tegen bepaalde organofosfaten.
(d) Overwegingen
Hoewel beide methoden van voorbehandeling ondanks de bijverschijnselen
aanvaardbaar lijken, moet worden bedacht dat hier door
gezonde personen geneesmiddelen worden gebruikt.
Omdat bij voorbehandeling met carbamaten de overlevingskans is verhoogd, moeten
vòòr daadwerkelijk gebruik de nadelen worden afgewogen tegen de dreiging van
vijandelijke inzet van zenuwblokkerende strijdmiddelen.
Tot slot dient te worden benadrukt dat geen van beide voorbehandelingen de therapie kan vervangen.
e. Plaatsbepaling van de geneeskundige handelingen
(1) Zonder voorbehandeling
(a) Zelfhulp - kameradenhulp (zhkh)
Gezien de snelheid waarmee een vergiftiging met zenuwblokkerende strijdmiddelen
tot de dood kan leiden, is het noodzakelijk onmiddellijk na blootstelling de
eerste
therapeutische maatregelen te nemen.
Op dat moment zal geen geneeskundige hulp voorhanden zijn. Bijgevolg moeten
maatregelen worden genomen in het kader van de zhkh. Het doel van deze
maatregelen is:
- Bij lichte vergiftigingen
kan het slachtoffer na de juiste behandelingen te hebben verricht weer zekere
militaire taken volbrengen. Er moet rekening mee worden gehouden dat na enige
tijd toch geneeskundige hulp noodzakelijk is.
- Bij matige vergiftigingen zal door deze handelingen een anders ten dode
opgeschreven slachtoffer nog enige uren kunnen blijven leven. Dit opent de
mogelijkheid binnen bereik te komen van verdere geneeskundige hulp.
N.B. De overlevingskans van personeel met een ernstige vergiftiging is ook na
toepassing van zhkh gering.
In de praktijk zal de zhkh bestaan uit het toedienen van een mengsel van
atropine
en een oxim.
De vereiste snelheid van opname in het lichaam wordt bereikt door
intramusculaire
toediening met een automatische injectiespuit. Deze autoinjector is een
mechaniek
dat, na ontgrendeling, een naald naar buiten brengt en automatisch de
injectievloeistof inspuit. Ontgrendeling geschiedt door het verwijderen van de
veiligheidsdop en het injecteren door daarna met zekere kracht de injector te
plaatsen op de buitenzijde van het bovenbeen (zie figuur II1.10.).
Figuur 111.10.
Gebruik autoinjector
Nadere evaluatie van de behandeling met een autoinjector. In de toxicologie kan
de giftigheid van een verbinding worden bepaald met een
techniek die bekend staat als de LDmethode. Hierbij wordt n.a.v. metingen het
percentage proefdieren berekend, dat bij een bepaalde dosis
(uitgedrukt in bijvoorbeeld milligrammen per kilogram proefdier) overlijdt.
Indien het percentage dode dieren wordt uitgezet tegen de
logarithme van de dosis vindt men over een deel van het dosistraject een rechte
lijn
Hieruit kan dan de dosis worden afgelezen waarbij bijvoorbeeld 50% van de
proefdieren overlijdt. Men spreekt dan van de LD50. Zo kan men
ook de LD10 of de LD70 uit een dergelijke lijn aflezen.
In analogie met de LD50, waarbij een vaststaande dosis aan het proefdier wordt
toegediend, wordt bij blootstelling aan giffen die via de
ademhalingswegen binnendringen, het begrip LD50 gehanteerd.
Figuur 111. 11.
Voorbeeld van een LDS0-bepaling
N.B. De horizontale lijn is logarithmisch verdeeld.
De totale hoeveelheid ingeademde stof is afhankelijk van:
- de
concentratie in de in te ademen lucht
- de tijdsduur van blootstelling
- de ademhalingsdiepte
- de ademhalingsfrequentie.
De eerste twee parameters kunnen worden gemeten, de laatste twee zijn
biologische variabelen, d.w.z. grootheden, die per proefdier
verschillen.
Na inademing moe! de stof nog doordringen in het bloed. Deze resorptie /Eng:
absorption) is behalve van de eigenschappen van de stof ook
afhankelijk van vele biologische variabelen, zoals b. v. het longoppervlak en de
diameier van de haarvaten in het longweefsel.
Onder LCt50 wordt nu verstaan het produkt van concentratie /uitgedrukt in mg/m3)
en blootstellingsduur (uitgedrukt in min), waarbij 50%
van de proefdieren sterft.
Theoretisch betekent dit dal bij een LCt50 van 100 mg min/m3 50% van de
proefdieren zal sterven, onafhankelijk van het feit of de
blootstelling plaats vond aan 10 mglm3 gedurende 1 minuut, aan 10 mg/m3
gedurende 10 minuten of 1 mg/m3 gedurende 100 minuten. In de
praktijk blijken dergelijke verschillen in proefopzet echtergrote verschillen in
LCt50-waarden te kunnen opleveren. Voor een juiste
interpretatie moet daarom worden aangegeven onder welke omstandigheden de LCt50
is gemeten.
De statistische aspecten van dergelijke bepalingen zijn zeer ingewikkelden
vallen buiten hel kader van deze handleiding.
Men dient zich bij het interpreteren van dit soort gegevens te realiseren dat
hel biologische grootheden zijn, die zijn verkregen door een steekproef. Deze gegevens vormen een benadering van de werkelijkheid, waarbij
t.g. v. sterk wisselende individuele gevoeligheden,
afwijkingen van de berekende lijn kunnen worden gevonden. Bovendien mogen de
gegevens niet zonder meer op de mens worden toegepast
Wal gebeurt er nu met een als boven beschreven lijn bij toepassing van
therapie? Stel we vergiftigen proefdieren met een strijdmiddel en we
verkrijgen de meest linkse lijn uit figuur III.B. We kunnen dan aflezen dat de
LD50 na zekere tijd gemeten, 0,20 mg/kg bedraagt.
Nu wordt de proef herhaald, waarbij l min na de vergiftiging een eenmalige dosis
atropine wordt toegediend. We zien dan dat de lijn
evenwijdig naar rechts is verschoven en dar de LD50 0.21 mg/kg bedraagt (dus 1,
1 maal zoveel).
De proef wordt wederom herhaald, maar tegelijkertijd met de atropine wordt een
geschikt oxim toegediend. Opnieuw verschuift de lijn
evenwijdig naar rechts, maar nu is de LD50 1,8 mg/kg (dus 9 maal zo groot).
Nogmaals wordt opgemerkt dat voorzichtigheid is geboden bij
het overzetten van dit soort gegevens op de mens. Desalniettemin is het gegeven
voorbeeld zeker reëel. Uit dierexperimenteel onderzoek is
komen vast te staan, dat van atropine alleen weliswaar een effect moet worden
verwacht, maar dat dit effect klein is. Wordt een oxim aan de
therapie toegevoegd, dan neemt de overlevingskans zeer sterk toe: de LD50
stijgt. Een moderne autoinjector bevat dan ook een dergelijk
mengsel.
De vergrote activiteit van gecombineerde autoinjectoren manifesteert zich
uiteraard alleen bij vergiftigingen waarbij het oxim werkzaam is
(zie figuur 111.8.).
De dosis atropine voor een autoinjector bedraagt 2,4 mg atropine sulfaat. Een
gecombineerde autoinjector bevat b.v. ook nog 220 mg obidoxim dichloride of 600
mg pralidoxim chloride. Het uitspuitvolume is 1,4 tot 2 ml.
In Nederland beschikt iedere militair in oorlogstijd over 3 autoinjectoren met
atropine en obidoxim.
De gebruiksaanwijzing van de autoinjectoren, evenals de leidraad voor
commandanten, is opgenomen in bijlage A resp.
B van deze paragraaf.
Er bestaat een risico van onterecht gebruik van autoinjectoren, bijvoorbeeld na
een
vals alarm. Hoewel de instructie luidt dat autoinjectoren pas mogen worden
gebruikt als de eerste vergiftigingsverschijnselen zich openbaren, moet met
onterecht gebruik rekening worden gehouden.
Dan treden door atropine veroorzaakte verschijnselen op, t.w.:
- droge mond
- verstoring van de warmteregulatie: de lichaamstemperatuur neemt toe
- moeilijkheden met de urinelozing
- vertraagde stoelgang
- verhoging van de bloeddruk
- verhoging van de hartfrequentie
- vergrote pupillen (mydriasis).
De droge mond is een zeer opvallend verschijnsel. Bij het optreden van
een droge mond mag NOOIT een tweede injectie worden toegediend.
Indien dit toch gebeurt, moet rekening worden gehouden met ernstige
verstoring van de warmteregulatie van het lichaam (zie bijlage B).
Een aanvullende mogelijkheid bij de zhkh is het toedienen van anxiolytica, b.v. 5 mg diazepam (Valium). Vooral bij ernstiger vergiftigingen
heeft dit een positief effect op de overleving. Een groot nadeel van deze
therapie bij de zhkh is de totale incapacitering. Dit is vooral bij onterechte toediening en bij lichte vergiftigingen gevaarlijk.
De verschijnselen zijn:
- sterke slaapneigingen
- sterke achteruitgang van het concentratievermogen
- optreden van onverschilligheid.
Deze risico’s zijn voor de Nederlandse krijgsmacht aanleiding geweest geen
diazepam voor de zhkh in te voeren.
(b) Mogelijkheden voor eerste echelons geneeskundige hulp
Op het eerste echelon (ziekenboeg, bataljons hulppost, geneeskundige hulppost)
zijn ampullen atropine sulfaat aanwezig. Bovendien beschikt men over ampullen
obidoxim dichloride (Toxogonin) en over diazepam. Een ballonpompje voor
beademing behoort ook tot de standaarduitrusting.
Atropine wordt gegeven door langzame intraveneuze injectie of intramusculair in
hoeveelheden van 0,25 mg per keer. Deze toediening wordt herhaald totdat een
hartfrequentie van 80 tot 100 slagen per minuut is bereikt.
De atropinisatie moet zolang worden volgehouden, dat bij vergroting van het
toedieningsinterval de vergiftigingsverschijnselen niet terugkeren.
Atropinisatie
moet soms langer dan een week worden volgehouden. Obidoxim wordt toegediend
in injecties van 250 mg per keer tot een maximum van 1 gram per dag. Toediening
kan zowel intraveneus als intramusculair geschieden. Het zal nodig zijn de
obidoximtherapie gedurende enkele dagen vol te houden.
Ter bestrijding van convulsies en spiertrekkingen wordt diazepam toegediend te
beginnen met 10 tot 40 mg bij voorkeur intraveneus (zie punt 6.d.(1)(c)).
Met een ballonpompje wordt indien nodig ademhalingsondersteuning gegeven.
Voor de categorie matig vergiftigden zal na gebruik van de autoinjectoren) in
het
kader van de zhkh deze behandeling op het eerste echelon levensbehoudend zijn.
Sommige slachtoffers zullen voor verdere behandeling naar een hoger echelon
moeten worden afgevoerd. Gezien het gevaar van het terugkeren van de
vergiftigingsverschijnselen moet de duur van dit transport kort zijn.
(c) Hogere echelons
In essentie verschilt de behandeling hier niet van die op het eerste echelon.
(2) Na voorbehandeling
Er is in principe geen verschil in de behandeling van slachtoffers met of zonder
voorbehandeling. Bij voorbehandeling met carbamaten of oximen mag na een
vergiftiging
therapie niet achterwege worden gelaten. Hierbij kan de toediening van
pyridostigmine
worden gestaakt. Bij het beoordelen van de
uitslag van een bloedacetylcholinesterasebepaling moet er rekening mee worden
gehouden dat zij die met carbamaten zijn voorbehandeld een verlaagde
bloedcholinesterase-activiteit hebben.
(3) Totaalbeeld van de therapeutische mogelijkheden
Indien de omstandigheden zodanig zijn dat bovenbeschreven genees- en
hulpmiddelen
inderdaad beschikbaar zijn, kunnen vergiftigingen met sarin, tabun of VX
redelijk worden
behandeld, althans wanneer de patiënt voldoende snel onder geneeskundige
behandeling
kan worden gesteld. Alleen bij zeer lichte vergiftigingen zal geneeskundige hulp
niet
nodig zijn. Zwaar vergiftigden zullen ook als zij de eerste echelonshulppost
bereiken
zonder zeer intensieve behandeling wellicht niet meer te redden zijn.
Bij ernstige vergiftigingen is ademhalingsondersteuning de primaire
geneeskundige
handeling die soms zeer lang moet worden volgehouden. De medicamenteuze therapie
dient in principe ter ondersteuning hiervan. Onder gevechtsomstandigheden zal
deze
doctrine niet uitvoerbaar zijn en zal de medicamenteuze therapie op de voorgrond
staan.
Dierexperimenteel onderzoek maakt aannemelijk dat op deze manier zelfs zeer
ernstig
vergiftigde slachtoffers zijn te redden.
De behandeling van somanvergiftigingen is overeenkomstig die van sarin, tabun of
VX
met dien verstande dat er geen actief oxim voor beschikbaar is. Hierdoor is de
behandeling aanzienlijk minder effectief.